日々の学びの定着のために、読んだ論文の解説という形で紹介していきたいと思います。
今回は下記の論文を。
Age-associated alterations of the neuromuscular junction
Jang YC, Van Remmen H. Exp Gerontol. 2011 Feb-Mar;46(2-3):193-8. doi: 10.1016/j.exger.2010.08.029.
この論文は、加齢に伴う神経筋接合部（neuromuscular junction：NMJ）の変化に関するレビュー論文です。
加齢による筋肉量や筋肉が衰えることはよく知られており、特にこれが進行した状態である”サルコペニア”は、超高齢社会の日本において重大な社会問題です。
この論文では、このサルコペニアのメカニズムを神経筋接合部という視点から紐解くものとなっており、神経筋接合部の変化が筋肉機能に及ぼす影響、またそれに関連する酸化ストレスやミトコンドリア機能の低下について解説しています。
私もトレーナーとして、そして研究活動をする大学院生として活動している中で、加齢に伴う筋力低下の予防方法や改善策を知ることは非常に重要なテーマであると考えています。
そのため、神経筋接合部の退化が筋肉の機能低下にどのように影響するのか、深く掘り下げて理解したいと考えました。
Contents
論文の内容
はじめに
加齢による筋力低下（サルコペニア）は、高齢者において筋肉量の減少と運動機能の低下を引き起こし、生活の質を大きく低下させます。
このサルコペニアには、神経筋接合部（NMJ）の変性が深く関与しています。神経筋接合部は、神経と筋肉を繋ぐ重要な部分であり、その機能の低下が筋肉の衰えを引き起こします。
加齢により、神経終末のスプラウト（再神経支配）や神経伝達物質の減少、シナプス受容体の異常が進行し、神経筋接合部の健康が損なわれます。これにより、筋肉の収縮力は低下し、筋線維の再神経支配や脱神経が進みます。
加齢による神経筋接合部の変性により、速筋線維（II型）は遅筋線維（I型）に変換されます。速筋線維は特に脱神経されやすく、遅筋ニューロンからの軸索発芽によって再神経支配されますが、この過程が追いつかない場合、一部の筋線維は変性し、残った筋線維に萎縮が生じます。最終的に、これらの変化は筋肉量の減少と機能低下を引き起こし、加齢に伴うサルコペニアが進行するのです。
さらに、酸化ストレスとミトコンドリア機能の低下が、神経筋接合部の退化を加速させます。酸化ストレスは、体内で活性酸素種（ROS）を増やし、神経終末や筋繊維にダメージを与え、神経伝達の効率を低下させます。また、ミトコンドリアの機能障害は筋肉のエネルギー供給に影響を与え、筋力の低下を加速します。
これらのメカニズムは、加齢に伴う筋肉の衰えを引き起こす重要な要因です。
最近の研究では、これらの変化に関連する分子メカニズムが明らかになりつつあり、神経筋接合部の維持に必要な栄養因子や、酸化ストレスの管理、ミトコンドリア機能の改善がサルコペニアの予防に重要であることが示唆されています。
これらの知見をもとに、新しい予防法や治療法が開発され、加齢に伴う筋肉の衰えを遅らせ、生活の質を向上させる手段が提供されることが期待されます。
神経筋系の加齢変化
加齢に伴う神経筋接合部（NMJ）の変化は、ヒトをはじめ多くの動物モデルで観察されています。
初期の研究では、加齢に伴って神経終末の形態（形状や構造）に変化が生じても、神経軸索自体の大きな損傷は少ないことが示唆されていました。
後の研究では、加齢によるNMJの形態的変化は筋肉の種類や活動レベルによって異なることがわかりました。例えば、老齢ラットの長趾伸筋では、神経終末枝数と終末芽数が減少する一方、ヒラメ筋や横隔膜では神経終末の数が増加することが報告されています。
特に、速筋線維（II型筋線維）では脱神経が進み、遅筋線維（I型筋線維）への変換が見られますが、再神経支配が追いつかない場合、筋線維が変性し、最終的には筋肉の萎縮が進行します。
さらに、高齢ラットの横隔膜では、神経終末の数が増加し、シナプス小胞（神経伝達物質を格納する袋状の構造）の数が増える一方で、神経終末面積や分岐数の変化が確認されています。
筋肉のタイプによっては、加齢による変化が顕著でない場合もあります。例えば、24ヶ月齢のラットではタイプIおよびIIa筋線維におけるNMJの変化がほとんど認められませんでしたが、タイプIIbおよびIIx筋線維では変化が顕著でした。
このように、加齢に伴う神経筋接合部の変化は、筋線維のタイプや筋肉の特性に依存することが示されています。
また、加齢に伴う神経筋接合部の変化は、シナプス前終末でも観察され、ミトコンドリアやシナプス小胞の減少が報告されています。しかし、これらの変化は神経伝達物質の放出を維持するための代償反応として、小胞リサイクルの増加と関連していることもわかりました。
加齢による軸索輸送（信号を伝達するためにエネルギーや神経伝達物質を神経細胞体から神経終末に運ぶこと）の低下も神経筋接合部の退化に寄与しており、コリンエステラーゼ（神経伝達物質であるアセチルコリンを分解する酵素）の蓄積が進行することで、神経伝達の効率が低下します。
さらに、加齢による神経筋接合部の変化は、運動単位の喪失にも関連しており、筋萎縮や筋線維の減少が進むとともに、運動単位のサイズが縮小します。特に速筋線維の運動単位が優先的に失われ、サルコペニアが進行することが示されています。これらの変化は、神経筋接合部の構造的なリモデリングや神経伝達の効率低下に関連しており、加齢による筋肉の衰えの重要な要因となっています。
最後に、加齢に伴う神経筋接合部の変化は、シュワン細胞の機能にも影響を与える可能性があり、シュワン細胞から分泌される成長因子や栄養因子が加齢に伴うNMJの劣化に寄与するかもしれません。さらに、カロリー制限が神経筋接合部の劣化を遅らせる可能性があり、これにより加齢に伴う筋肉の衰えが緩和されることが示唆されています。
加齢に伴う神経筋接合部（NMJ）の維持における栄養因子の役割
神経筋接合部（NMJ）における加齢による変化は、シナプス前運動ニューロン、シナプス後筋、そしてシュワン細胞（神経の修復や維持において重要な役割を果たす細胞）間の相互作用が重要な役割を果たしています。
これらの相互作用はシナプスの成長、維持、そして生存に不可欠です。特に、神経栄養因子はシナプス前およびシナプス後細胞の発達やNMJにおける神経の可塑性を維持するために重要です。神経栄養因子は、神経伝達の調節やシナプスの修復を助けることが知られています。
加齢に伴うNMJの変化においては、BDNF（脳由来神経栄養因子）、NT-3、NT-4、GDNF（グリア由来好中球栄養因子）などの神経栄養因子が重要な役割を果たします。BDNFはシナプス前の脱分極を増加させ、シナプスの効率を高めることが示されています。さらに、BDNF、NT-3、NT-4は、NMJにおけるアセチルコリン受容体（AChR）のクラスター形成に必要不可欠です。これらの神経栄養因子が不足すると、AChRが分散し、NMJが断片化し、筋肉は疲労しやすくなります。
最近の研究では、インスリン様成長因子（IGF-1）が加齢による筋力低下を逆転させ、NMJの形態的異常を改善できることが示されています。
また、運動ニューロンが分泌するアグリンやニューレグリンなどのシナプス調節タンパク質は、シナプス後筋線維の受容体に結合し、AChRのクラスター形成を助けます。これらのタンパク質はシナプスの維持と伝達のために重要ですが、加齢に伴うこれらのタンパク質の役割はまだ十分に解明されていません。
さらに、ニューレグリンは筋肉の代謝に関与するミオカイン（筋肉から分泌されるホルモン様物質）としても機能し、筋肉の収縮や運動による効果に関与しています。
運動は筋肉の老化を遅らせることが示されており、ニューレグリンがサルコペニアの治療標的となる可能性があります。このように、神経栄養因子やシナプス調節因子は加齢に伴う筋肉の衰えを遅らせるための重要な治療ターゲットとなるかもしれません。
神経筋支配における酸化ストレスとミトコンドリア機能障害
加齢における酸化ストレス理論は、酸化物と抗酸化防御機構の不均衡が、細胞内の高分子に酸化ダメージを蓄積させ、これが加齢と共に細胞機能の低下を引き起こすとするものです。
この酸化ストレスが筋萎縮、特にサルコペニアに及ぼす影響について、さまざまな研究が行われており、抗酸化酵素欠損マウスモデルを使用して、酸化ストレスと筋萎縮の因果関係が検証されています。
Sod1（Cu/Znスーパーオキシドディスムターゼ）欠損マウスは、加齢依存性の筋萎縮を早期に発症し、神経筋接合部（NMJ）の変化が正常加齢筋と類似していることが確認されました。これらのマウスでは、広範な神経終末の芽生えやシナプス後のAChRの断片化が観察され、酸化ストレスがNMJの維持に影響を与えることが示唆されています。
さらに、Sod1欠損マウスでは、筋線維のタイプが速筋線維から遅筋線維に変わり、運動単位のリモデリングが進行します。また、ミトコンドリア機能の障害が加齢とともに悪化し、ミトコンドリアが神経終末やシナプス後筋線維に集積することが確認されています。
ミトコンドリアはエネルギー供給やカルシウム調節、シナプス伝達に重要な役割を果たしますが、機能不全が起こるとNMJのカルシウム緩衝能が変化し、神経筋支配が低下します。つまりミトコンドリアROS（活性酸素種）の増加がAChRクラスターの分散を引き起こし、加齢によるAChRの劣化に寄与する可能性があるのです。
また、酸化ストレスが末梢神経にも影響を与えることが示されています。加齢に伴い、末梢神経の髄鞘が酸化ダメージを受け、炎症やリポフスチン（主に脂質とタンパク質が酸化されることによって形成される色素）の蓄積が見られますが、カロリー制限によりこれらの変化が軽減されることが報告されています。
これらの知見は、酸化ストレスが神経筋の維持に直接影響することを示唆しており、加齢による筋肉の衰えを予防するための治療法として、カロリー制限や抗酸化対策が有効である可能性があります。
結論
加齢に伴う骨格筋の神経制御の変化は、サルコペニアによる筋力低下と疲労を促進する重要な因子です。
老化は複雑なプロセスであり、酸化ストレスが骨格筋の神経筋接合部（NMJ）の維持に関与していることが示唆されています。特に、Sod1欠損マウスでの研究により、酸化ストレスがNMJの維持に重要な役割を果たしていることが明らかになっています。
しかし、この研究にはいくつかの留意点があります。Sod1遺伝子は全身で欠損しているため、高い酸化ストレスがNMJの変性だけでなく、他の発達障害を引き起こしている可能性も否定できません。
現在、著者らの研究室では、組織特異的または誘導的に遺伝子欠損を引き起こすCre-loxPシステムを用いて、酸化ストレスがどの細胞タイプ（運動ニューロン、筋線維、シュワン細胞）に最も影響を与えるかを解明する研究を進めています。また、酸化ストレスが神経栄養因子（BDNF、NT-4、NT-3など）やその受容体（p75、Trk受容体）のレベルに与える影響についても調査しています。これにより、加齢に伴うNMJの変性メカニズムの理解が深まります。
加齢による酸化ダメージは、アルツハイマー病やパーキンソン病といった神経変性疾患とも関係があり、今後の研究によって、加齢による筋肉の消耗や衰弱を軽減するための治療法が開発されることが期待されます。これにより、筋肉の衰えを予防・回復させる新たな治療戦略が確立されるでしょう。
この論文を読んでみた感想
加齢に伴う筋力低下の根本的な原因として、神経筋接合部（NMJ）の劣化が重要な役割を果たしていることを、改めて深く理解しました。
神経筋接合部の劣化が筋線維タイプのシフトを引き起こし、速筋線維が遅筋線維に変換されることで、筋肉の収縮能力が低下し、最終的に筋量の減少が進みます。そして、その神経筋接合部の劣化には酸化ストレス、ミトコンドリア機能の低下が密接に関わっています。
つまり、酸化ストレスを管理してミトコンドリアの健康を維持することは、加齢に伴う筋力低下を予防するための重要な戦略であると再確認できました。
こうした知見は、運動のみという、単一的なアプローチだけでは足りないことを気付かせてくれます。抗酸化作用を持つ栄養素の摂取、酸化ストレス環境（紫外線、大気汚染、タバコの煙）からの回避、睡眠不足の予防など、包括的な視点が大切になります。
これまで蓄積された数々の研究は、加齢による筋肉の衰えを防ぐために、神経筋接合部やミトコンドリアの健康を保つことがいかに重要であるかを示しています。
「筋肉量が減ったからトレーニングで増やす」といった対症療法的な視点でなく、「そもそも筋肉量が減少しする原因は何か」という根源に迫る研究が進んでいることに、非常に大きな期待を持ったと共に、私自身もここに関わる研究成果を残せる研究者になりたいと感じました。
